ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ. «Когда молекула смотрится в зеркало» – такое необычное название было у статьи, опубликованной в июньском номере за 1996 год американского журнала, посвященного химическому образованию (Journal of Chemical Education). А на первой странице обложки этого номера был тоже необычный рисунок. На боку добродушно виляющего хвостом пса была изображена структурная формула пеницилламина. Пес смотрел в зеркало, а оттуда на него глядел страшный зверь с оскаленной клыкастой пастью и вставшей дыбом шерстью. На боку зверя была изображена та же самая структурная формула в виде зеркального отображением первой. Почему же фактически одно и то же вещество имеет столь разные обличья? Объясняется это особым свойством некоторых химических соединений, которое тесно связано с их оптической активностью.

Поляризация света и оптическая активность. В начале 19 в. английский физик, астроном и врач Томас Юнг показал, что свет можно рассматривать как волну. Французский физик Огюстен Френель установил, что световые волны – поперечные: колебания в них происходят перпендикулярно направлению движения (как у волн на поверхности воды: волна бежит вперед, а поплавок на воде колеблется вверх – вниз). Уже в 20 в. было установлено, что свет – это электромагнитная волна, наподобие радиоволны, только длина волны у света намного меньше. Термин «электромагнитная» означает, что у света имеются электрические и магнитные поля, которые совершают периодические колебания, как волны на поверхности моря. Нас сейчас интересуют колебания только электрического поля. Оказывается, эти колебания происходят не как попало, а только перпендикулярно направлению светового луча. В обычном свете (его излучают, например, солнце, лампы накаливания) колебания происходят случайно, во всех направлениях. Но, пройдя через некоторые кристаллы, например, турмалина или исландского шпата (прозрачная разновидность кальцита СаСО3), свет приобретает особые свойства: кристалл как бы «срезает» все колебания электрического поля, кроме одного, расположенного в определенной плоскости. Образно говоря, луч такого света подобен шерстяной нитке, которую продернули через узкую щель между двумя острыми лезвиями бритвы.

Французский физик Этьен Луи Малюс полагал, что свет состоит из частиц с двумя полюсами – «северным» и «южным», и в свете, прошедшем через исландский шпат, все полюсы повернуты в одну сторону. Поэтому он назвал такой свет поляризованным. Было обнаружено, что свет частично поляризуется, отражаясь под некоторыми углами от блестящих поверхностей диэлектриков, например, от стекла, или преломляясь в них. Теория Малюса не подтвердилась, однако название осталось. Глаз человека не может отличить обычный свет от поляризованного, однако это легко сделать с помощью простейших оптических приборов – поляриметров; ими пользуются, например, фотографы: поляризационные фильтры помогают избавиться от бликов на фотографии, которые возникают при отражении света от поверхности воды.

Выяснилось, что при прохождении поляризованного света через некоторые вещества происходит интересное явление: плоскость, в которой расположены «стрелки» колеблющегося электрического поля, постепенно поворачивается вокруг оси, вдоль которой идет луч. Впервые это явление обнаружил в 1811 французский физик Франсуа Доминик Араго у кристаллов кварца. Природные кристаллы кварца имеют неправильное, асимметричное строение, причем они бывают двух типов, которые отличаются по своей форме, как предмет от своего зеркального изображения. Эти кристаллы вращают плоскость поляризации света в противоположных направлениях; их назвали право- и левовращающими.

В 1815 другой французский физик Жан Батист Био и немецкий физик Томас Зеебек установили, что некоторые органические вещества (например, сахар или скипидар) также обладают этим свойством, причем не только в кристаллическом, но и в жидком, растворенном и даже газообразном состоянии. Так было доказано, что оптическая активность может быть связана не только с асимметрией кристаллов, но и с каким-то неизвестным свойством самих молекул. Оказалось, что, как и в случае кристаллов, некоторые химические соединения могут существовать в виде как право-, так и левовращающих разновидностей, причем самый тщательный химический анализ не обнаруживает между ними никаких различий! Фактически это был новый тип изомерии, которую назвали оптической изомерией. Оказалось, что кроме право- и левовращающих, есть и третий тип изомеров – оптически неактивные. Это обнаружил в 1830 знаменитый немецкий химик Йёнс Якоб Берцелиус на примере виноградной (дигидроксиянтарной) кислоты НООС–СН(ОН)–СН(ОН)–СООН: эта кислота оптически неактивна, а винная кислота точно такого же состава обладает в растворе правым вращением. Позднее была открыта и не встречающаяся в природе «левая» винная кислота – антипод правовращающей.

Различить оптические изомеры можно с помощью поляриметра – прибора, измеряющего угол поворота плоскости поляризации. Для растворов этот угол линейно зависит от толщины слоя и концентрации оптически активного вещества (закон Био). Для разных веществ оптическая активность может изменяться в очень широких пределах. Так, в случае водных растворов разных аминокислот при 25° С удельная активность (она обозначается как [a]D и измеряется для света с длиной волны 589 нм при концентрации 1 г/мл и толщине слоя 10 см) равна –232° для цистина, –86,2° для пролина, –11,0° для лейцина, +1,8° для аланина, +13,5° для лизина и +33,2° для аспарагина. Современные поляриметры позволяют измерять оптическое вращение с очень высокой точностью (до 0,001°). Подобные измерения позволяют быстро и точно определить концентрацию оптически активных веществ, например, содержание сахара в растворах на всех стадиях его производства – начиная от сырых продуктов и кончая концентрированным раствором и патокой.

Открытие Пастера. Оптическую активность кристаллов физики связывали с их асимметричностью; полностью симметричные кристаллы, например, кубические кристаллы поваренной соли оптически неактивны. Причина же оптической активности молекул долгое время оставалась совершенно загадочной. Первое открытие, проливавшее свет на это явление, сделал в 1848 никому тогда не известный Луи Пастер. Еще в студенческие годы Пастер интересовался химией и кристаллографией, работая под руководством физика Ж.Б.Био и видного французского химика Жана Батиста Дюма. После окончания Высшей нормальной школы в Париже молодой (ему было всего 26 лет) Пастер работал лаборантом у Антуана Балара. Балар был уже известным химиком, который за 22 года до этого прославился открытием нового элемента – брома. Своему ассистенту он дал тему по кристаллографии, не предполагая, что это приведет к выдающемуся открытию.

В ходе исследования Пастер получил кислую натриевую соль виноградной кислоты C4H5O6Na, насытил раствор аммиаком и медленным выпариванием воды получил красивые призматические кристаллы натриево-аммониевой соли C4H3O6NaNH4. Кристаллы эти оказались асимметричными, одни из них были как бы зеркальным отражением других: у половины кристаллов одна характерная грань находилась справа, а у других – слева. Вооружившись увеличительным стеклом и пинцетом, Пастер разделил кристаллы на две кучки. Их растворы, как и следовало ожидать, обладали противоположным оптическим вращением. Пастер на этом не остановился. Из каждого раствора он выделил исходную кислоту (которая была неактивной). Каково же было его удивление, когда оказалось, что один раствор – это известная правовращающая винная кислота, а другой – такая же кислота, но вращающая влево!

Воспоминания очевидцев свидетельствуют о невероятном нервном возбуждении молодого ученого, охватившем его в эту минуту; поняв, что ему удалось сделать, Пастер выбежал из лаборатории и, встретив лаборанта физического кабинета, бросился к нему и, обняв, воскликнул: «Я только что сделал великое открытие!» А заключалось оно в том, что давно известная неактивная виноградная кислота – это просто смесь равных количеств также известной «правой» винной кислоты и ранее не известной «левой». Именно поэтому смесь не обладает оптической активностью. Для такой смеси стали применять название рацемат (от латинского racemus – виноград). А два полученных Пастером антипода винной кислоты получили название энантиомеров (от греч. enantios – противоположный). Пастер ввел для них обозначения L- и D-изомеров (от латинских слов laevus – левый и dexter – правый). Позднее немецкий химик Эмиль Фишер связал эти обозначения со строением двух энантиомеров одного из наиболее простых оптически активных веществ – глицеринового альдегида ОНСН2–СН(ОН)–СНО. В 1956 по предложению английских химиков Роберта Кана и Кристофера Ингольда и швейцарского химика Владимира Прелога для оптических изомеров были введены обозначения S (от лат. sinister – левый) и R (лат. rectus – правый); рацемат обозначают символом RS. Однако по традиции широко используются и старые обозначения (например, для углеводов, аминокислот). Следует отметить, что эти буквы указывают лишь на строение молекулы («правое» или «левое» расположение определенных химических групп) и не связаны с направлением оптического вращения; последнее обозначают знаками плюс и минус, например, D(–)-фруктоза, D(+)-глюкоза.

Кроме «ручного способа», Пастер открыл еще два метода разделения рацемата на два антипода. Биохимический метод основан на избирательной способности некоторых микроорганизмов усваивать только один из изомеров. Например, грибковая плесень Penicillum glaucum, растущая на разбавленных растворах виноградной кислоты или ее солей, «поедает» только правый изомер, оставляя левый без изменения.

Третий способ разделения рацематов был чисто химический. Но для него требовалось заранее иметь оптически активное вещество, которое при взаимодействии с рацемической смесью, «выбирало» бы из нее только один энантиомер. Например, оптически активное органическое основание давало с виноградной кислотой оптически активную соль, из которой можно было выделить соответствующий энантиомер винной кислоты.

Теория оптической изомерии. Работа Пастера, доказывающая возможность «расщепления» оптически неактивного соединения на антиподы – энантиомеры, первоначально вызвала у многих химиков недоверие. Даже сам Био не поверил своему ассистенту, пока собственноручно не повторил его опыт не убедился в правоте Пастера. Эта и последующие работы Пастера приковали к себе пристальное внимание химиков. Вскоре Жозеф Ле Бель с помощью третьего пастеровского метода расщепил несколько спиртов на оптически активные антиподы. Иоганн Вислиценус установил, что существуют две молочные кислоты: оптически неактивная, образующаяся в скисшем молоке (молочная кислота брожения), и правовращающая, которая появляется в работающей мышце (мясомолочная кислота). Подобных примеров становилось все больше, и требовалась теория, объясняющая, чем же отличаются друг от друга молекулы антиподов. Такую теорию создал молодой голландский ученый Вант-Гофф. Согласно этой теории, молекулы, как и кристаллы, могут быть «правыми» и «левыми», являясь зеркальным отражением друг друга. Простейший пример был такой. Атом углерода в органических соединениях четырехвалентен, четыре химические связи направлены от него под равными углами к вершинам тетраэдра. Если все атомы или группы атомов, находящиеся в вершинах тетраэдра и связанные с центральным атомом углерода, будут разными, то возможны две разные структуры, которые не совмещаются друг с другом вращением в пространстве. Если же хотя бы два заместителя из четырех будут одинаковыми, молекулы станут полностью идентичными (это легко проверить с помощью модели из спичек и цветного пластилина). Подобные структуры, которые отличаются друг от друга как правая рука от левой, получили название хиральных (от греч. heir – рука). Таким образом, оптическая активность – следствие пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул.

Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется асимметрическим. Асимметрическими могут быть и атомы других элементов – кремния, азота, фосфора, серы. Однако оптически активными могут быть и соединения без асимметрических атомов углерода, если они могут существовать в виде двух зеркальных изомеров. Молекула будет асимметрической, если в ней нет ни одного элемента симметрии – ни центра, ни осей, ни плоскости симметрии. Примером может служить молекула аллена H2C=C=CH2, в которой имеются два различных заместителя: R1R2C=C=CR1R2. Дело в том, что эти заместители находятся не в одной плоскости (как, например, у алкенов), а в двух взаимно перпендикулярных плоскостях. Поэтому возможно существование двух зеркальных изомеров, которые никакими перемещениями и поворотами невозможно совместить друг с другом.

Более сложные отношения встречаются в случае молекул с несколькими асимметрическими атомами углерода. Например, в винной кислоте две гидроксильные группы у двух соседних атомов углерода могут быть расположены так, что молекула окажется симметричной и зеркальных изомеров у нее не будет. Это приводит к образованию еще одного, оптически неактивного, изомера, которых называется мезовинной (или антивинной) кислотой. Таким образом, дигидроксиянтарная кислота может находиться в виде четырех изомеров: правовращающего (D-винная кислота, которую в медицине называют виннокаменной), левовращающего (L-винная кислота), оптически неактивного (мезовинная кислота), а также в виде смеси L- и R-изомеров, то есть рацемата (i-винная, или виноградная кислота). Оптически активные винные кислоты при длительном нагревании их водных растворов рацемизуются, превращаясь в смесь антиподов.

Еще сложнее обстоит дело, когда асимметрических центров у молекулы множество. Например, в молекуле глюкозы их четыре. Поэтому для нее теоретически возможно существование 16 стереоизомеров, которые образуют 8 пар зеркальных антиподов. Они давно известны химикам; это сама глюкоза, а также аллоза, альтроза, манноза, гулоза, идоза, галактоза и талоза. Многие из них встречаются в природе, например, D-глюкоза (но не L-глюкоза, которая была получена синтетически).

Если в веществе поровну «правых» и «левых» молекул, оно будет оптически неактивным. Именно такие вещества и получаются в колбе в результате обычного химического синтеза. И только в живых организмах, при участии асимметричных агентов (например, ферментов) образуются оптически активные соединения. Конечно, тут же возник вопрос о том, как же появились на Земле такие соединения, например, та же природная правовращающая винная кислота, или «асимметричные» микроорганизмы, питающиеся только одним из энантиомеров. Ведь в отсутствие человека некому было осуществлять направленный синтез оптически активных веществ, некому было разделять кристаллы на правые и левые! Однако подобные вопросы оказались настолько сложными, что ответа на них нет и поныне. Например, никто не знает, почему почти все природные аминокислоты, из которых построены белки, относятся к L-ряду (S-конфигурация), а их антиподы только изредка встречаются у некоторых антибиотиков.

Теория Вант-Гоффа далеко не сразу завоевала признание. Так, выдающийся немецкий химик-экспериментатор Адольф Кольбе, (его именем названо несколько органических реакций), опубликовал в мае 1877 года язвительную статью, в которой резко отрицательно отозвался о новой теории. К счастью, Кольбе оказался в явном меньшинстве, и теория Вант-Гоффа, заложившая основы современной стереохимии, завоевала общее признание, а ее создатель в 1901 стал первым лауреатом Нобелевской премии по химии.

Эта теория позволила объяснить многие химические явления. Например, в реакциях замещения атомов галогенов на гидроксильные группы: в оптически активных алкилгалогенидах R–X + OH ® R–OH + X (X – атом галогена) в некоторых случаях оптическая активность исчезает, в других – сохраняется, но меняет знак. Оказалось, что эта реакция может идти разными путями. Первый механизм включает диссоциацию галогенида с образованием промежуточных ионов R+, которые быстро соединяются с анионами ОН, давая продукт реакции – спирт. Если исходный галогенид R–X имел оптическую активность, она в результате этой реакции теряется, поскольку гидроксил может подойти к промежуточному плоскому катиону с любой стороны, так что образуется смесь энантиомеров. Если же реакция идет по второму механизму, анион OH–, подходит к атому углерода со стороны, противоположной связи C–X, и «вытесняет» атом галогена в виде аниона. Если исходный галогенид R1R2R3C–X имел оптическую активность, она в результате этой реакции сохраняется, но знак оптического вращения меняется на противоположный. Происходит это потому, что три заместителя у асимметрического атома углерода R1, R2 и R3, находящиеся, как и атом галогена, в вершинах тетраэдра, при подходе атакующего агента – гидроксила меняют свою конфигурацию относительно четвертого заместителя; такое изменение конфигурации аналогично выворачиванию зонтика на сильном ветру.

Оптическая изомерия и жизнь. Химики часто относятся к энантиомерам, как к одному соединению, поскольку их химические свойства идентичны. Однако их биологическая активность может быть совершенно различной. Это стало очевидным после трагической истории с талидомидом – лекарственным средством, которое в 60-е годы 20 в. врачи во многих странах прописывали беременными женщинами как эффективное снотворное и успокаивающее. Однако со временем проявилось его ужасное побочное действие: вещество оказалось тератогенным (повреждающим зародыш, от греческого teratos – чудовище, урод), и на свет появилась масса младенцев с врожденными уродствами. Лишь в конце 80-х годов выяснилась, что причиной несчастий был только один из энантиомеров талидомида – его правовращающая форма. К сожалению, такое различие в действии лекарственных форм раньше не было известно, и талидомид был рацемической смесью обоих антиподов.

В настоящее время многие лекарственные средства выпускаются в виде оптически чистых соединений. Так, из 25 наиболее распространенных с США лекарств только шесть являются нехиральными соединениями, три – это рацематы, остальные – чистые энантиомеры. Последние получают тремя методами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений (к ним относятся углеводы, аминокислоты, терпены, молочная и винная кислоты и др.) и прямым синтезом. Например, известная химическая фирма Merck разработала способ производства гипотензивного препарата метилдофа, включающий самопроизвольную кристаллизацию только нужного энантиомера путем введения в раствор небольшой затравки этого изомера. Прямой синтез также требует хиральных источников, поскольку любые другие традиционные методы синтеза дают оба энантиомера в равных пропорциях – рацемат. Это, кстати, одна из причин очень высокой стоимости некоторых лекарств, поскольку направленный синтез только одного из них – очень сложная задача. Поэтому не удивительно, что из более 500 синтетических хиральных препаратов, выпускаемых во всем мире, примерно лишь десятая часть являются оптически чистыми. В то же время из 517 препаратов, полученных из природного сырья, только восемь – это рацематы.

Необходимость в оптически чистых энантиомерах объясняется тем, часто только один из них обладает требуемым терапевтическим эффектом, тогда как второй антипод может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже быть токсичным. Бывает и так, что каждый энантиомер обладает своим специфическим действием. Так, S(–)-тироксин («левотроид») – это природный гормон щитовидной железы. А правовращающий R(+)-тироксин («декстроид») понижает содержание холестерина в крови. Некоторые производители придумывают для подобных случаев торговые названия-палиндромы, например, Darvon и Novrad.

Чем же объясняется различное действие энантиомеров? Человек – существо хиральное. Асимметрично и его тело, и молекулы биологически активных веществ, из которых оно состоит. Молекулы хиральных лекарств, взаимодействуя с определенными хиральными центрами организма, например, ферментами, могут действовать по-разному в зависимости от того, каким именно энантиомером является лекарство. «Правильное» лекарство подходит к своему рецептору, как ключ к замку и запускает желаемую биохимическую реакцию. Действие же «неправильного» антипода можно уподобить попытке пожать правой рукой правую же руку своего гостя.

Если лекарство – рацемат, то один из энантиомеров может в лучшем случае оказаться индифферентным, в худшем – вызвать совершенно нежелательный эффект. Вот несколько примеров. Так, антиаритмическое средство S(–)-анаприлин действует в 100 раз сильнее, чем R(+)-форма! В случае верапамила оба энантиомера обладают сходным эффектом, однако его R(+)-форма обладает значительно менее сильным побочным кардиодепрессивным эффектом. Применяющийся для наркоза кетамин может у 50% пациентов вызвать побочные эффекты в виде возбуждения, бреда и т.п., причем это присуще в основном только R(–)-изомеру, а также рацемату.У антигельминтного препарата левамизола активен в основном в S(–)-изомер, тогда как его R(+)-антипод вызывает тошноту, поэтому в свое время рацемический левамизол был заменен одним из энантиомеров. Но, оказывается, экономически не всегда имеет смысл синтезировать чистые изомеры. Например, для широко применяющегося анальгетика ибупрофена под действием ферментов возможна изомеризация терапевтически неактивной R(–)-формы в активный S(+)-изомер, поэтому в данном случае можно использовать значительно более дешевый рацемат.

Разное биологическое действие «правых» и «левых» изомеров проявляется не только среди лекарственных средств, а во всех случаях, когда хиральное соединение взаимодействует с живыми организмами. Яркий пример – аминокислота изолейцин: ее правовращающий изомер сладкий, а левовращающий – горький. Другой пример. Карвон – вещество с очень сильным ароматом (человеческий нос способен почувствовать его при содержании в воздухе всего 17 миллионных долей миллиграмма в литре). Карвон выделяют из тмина, в масле которого его содержится около 60%. Однако точно такое же соединение с тем же строением находится в масле кудрявой мяты – там его содержание достигает 70%. Каждый согласится с тем, что запах мяты и тмина вовсе не одинаковы. Оказалось, что на самом деле карвонов два – «правый» и «левый». Различие в запахе этих соединений показывает, что клетки-рецепторы в носу, ответственные за восприятие запаха, также должны быть хиральными.

Вернемся теперь к формуле, изображенной на собаке и волке. Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) – довольно простое производное аминокислоты цистеина. Это вещество применяют при острых и хронических отравлениях медью, ртутью, свинцом, другими тяжелыми металлами, так как оно обладает способностью давать прочные комплексы с ионами этих металлов; образующиеся комплексы удаляются почками. Применяют пеницилламин также при различных формах ревматоидного артрита, при системной склеродермии, в ряде других случаев. При этом применяют только S-форму препарата, так как R-изомер токсичен и может привести к слепоте.

Теория Вант-Гоффа далеко не сразу завоевала признание. Так, выдающийся немецкий химик-экспериментатор Адольф Кольбе, (его именем названо несколько органических реакций), опубликовал в мае 1877 года язвительную статью, в которой резко отрицательно отозвался о новой теории. К счастью, Кольбе оказался в явном меньшинстве, и теория Вант-Гоффа, заложившая основы современной стереохимии, завоевала общее признание, а ее создатель в 1901 стал первым лауреатом Нобелевской премии по химии.

Илья Леенсон

ЛИТЕРАТУРА

Потапов В.М. Основы стереохимии. М., Химия, 1985